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0代谢相关脂肪肝炎（MASH/NASH）无药可治局面被打破，巨大市场需求待挖掘证券研究报告|行业深度生物医药2024年4月3日证券分析师姓名：李霁阳资格编号：S0120523080003邮箱：lijy7＠tebon.com.cn1请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。核心要点及投资建议代谢性脂肪性肝炎（MASH，原称NASH）疾病负担沉重，需求空间大。NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中较为严重的一种表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性，伴或不伴肝纤维化。MASH难以自发缓解，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国NASH患病率约为2.4%-6.1%，我国NAFLD/NASH患者疾病负担沉重。据弗若斯特沙利文报告预计，2030年全球NASH患病人数将达到4.9亿人，全球NASH药物市场将达到322亿美元。首款创新药FDA获批，2024催化密集。NASH药物研发面临缺乏可靠的、无创的终点，标准肝组织病理学评估存在局限性等困难，药物研发难度较高。在研治疗NASH的三种最常见途径是作用于新陈代谢，纤维化和炎症。靶向新陈代谢的研究最为热门，涉及靶点包括THR-β，FXR，GLP-1R，PPAR，FGF21等，联合疗法也展现出较大的潜力。其中THR-β、FGF21、GLP-1前景较为明确，其中Madrigal的resmetirom（THR-β）已于2024年3月14日获得FDA批准上市，成为FDA批准的第一款MASH新药。AkeroTherapeutics公布了efruxifermin(FGF-21)治疗MASH96周积极结果，纤维化改善效果优异。礼来和默沙东等药企也陆续披露GLP-1多靶点药物治疗MASH结果，明显改善MASH相关指标，显著降低肝脏脂肪水平。国内企业多点布局，多个产品进入临床后期。多个企业布局MASH相关药物：1）中国生物制药：引进Inventiva的拉尼兰诺（PPAR，III期）和安源医药的AP025（FGF21，II期）；2）歌礼制药：布局多个靶点，FASN抑制剂、THR-β激动剂处于临床II期，多款不同机制产品在研。3）海思科：THR-β激动剂进入二期临床。4）东阳光药：FGF21/GLP-1-Fc融合蛋白处于临床二期。5）信达生物、恒瑞医药、众生药业、博瑞医药等多个药企布局GLP-1双靶点药物。同时建议关注微芯生物、君圣泰，MASH无创检测龙头福瑞股份等。风险提示：临床研发失败风险、竞争格局恶化风险、销售不及预期风险、行业政策风险等2请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。01020304NASH：亟待满足的临床需求MASH药物研发：捷报频传海外MASH治疗药物研发火热目录CONTENTS国内企业研发进展概览3请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。01非酒精性脂肪肝炎（NASH）：临床需求亟待满足41.1非酒精性脂肪性肝炎：疾病进程逐渐恶化，纤维化难以逆转非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已取代慢性乙型肝炎成为我国最常见的慢性肝病（现已更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）），是指除酒精和其他明确损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积（＞5%）为主要特征的临床病理综合征，是一种与胰岛素抵抗、遗传易感密切相关的代谢性、应激性肝损伤。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（等同非酒精性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD活动评分(NAS)：NAS评分包括脂肪变性、小叶炎症、气球化细胞三部分，总分反映了疾病等级和纤维化的严重程度。非酒精性脂肪性肝炎（NonalcoholicSteatohepatitis，NASH）：NASH被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或不伴肝纤维化。可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH难以自发缓解，不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0-1）为早期NASH；合并显著肝纤维化或间隔纤维化（F2-3）为纤维化性NASH；合并肝硬化（F4）为NASH肝硬化。(现更名为代谢相关脂肪性肝炎(MASH)）资料来源:《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则》，DanielFergusonetal.《EmergingtherapeuticapproachesforthetreatmentofNAFLDandtype2diabetesmellitus.Naturereviews.Endocrinology》,StephenA.Harrisonetal.《ChallengesandopportunitiesinNASHdrugdevelopment》、《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》、德邦医药研究所脂肪变性正常肝脏纤维化肝硬化肝癌巨噬细胞肝星状细胞气球状肝细胞图：NAFLD病情演变NASH图：NAFLD的疾病谱非酒精性脂肪肝病非酒精性肝脂肪变性非酒精性脂肪性肝炎NASH相关肝硬化肝细胞癌5图：NAFLD各病程进展过程1.1NASH纤维化更快，最终可能进展为肝硬化和肝癌NASH患者发展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化。NASH的组织学特征：除脂肪变性和小叶炎症外，还显示气球样肝细胞。据《Mechanismsanddiseaseconsequencesofnonalcoholicfattyliverdisease》研究表明，从NAFL到NASH的转变是相当动态的，NAFL患者的纤维化进程明显慢于NASH，每个阶段进展需要14年，而NASH患者每个阶段进展仅7年，其中20%的NASH患者可被归类为快速进展者；只有20%的NAFLD患者患有NASH，其中20%的人可能会在3-4年内发展为肝硬化；NASH相关肝硬化患者每年发生HCC的风险为~1.5%-2%。资料来源：RohitLoombaetal.《Mechanismsanddiseaseconsequencesofnonalcoholicfattyliverdisease》，德邦证券研究所图：NAFLD和NASH的组织学差异61.2NAFLD患病率超过30%，加重我国疾病负担图：中国非酒精性脂肪性肝病的地区分布肥胖和2型糖尿病发病率的上升加剧了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的流行，据“诺和诺德医学资讯”报道，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国NASH患病率约为2.4%-6.1%。NAFLD和NASH患病率随年龄增长，在50-59岁的年龄组达到峰值，随后在60岁后下降，男性发病率高于女性。我国NAFLD/NASH疾病负担急剧加重。我国病毒性肝炎与NAFLD/NASH合并率高，共同促进肝纤维化发生，在我国肝脏相关死亡中NAFLD/NASH所占比例将进一步提升，预计2030年占比34%。我国NASH患者常常合并其他代谢疾病，如肥胖、二型糖尿病、高血压、高血血脂症等。图：中国不同人群患病趋势（%）35.56.924.55010203040NAFLDNASHMaleFemale27.228.232.931.525.34.75.176.76.201020304018-394