医药生物行业和黄医药前瞻研究(一):索乐匹尼布(Syk) ITP治疗领域新希望.pdf

2024-07-10 12:37
华源证券
医药生物行业和黄医药前瞻研究(一):索乐匹尼布(Syk) ITP治疗领域新希望.pdf

和黄医药前瞻研究(一)-----索乐匹尼布(Syk)ITP治疗领域新希望证券分析师姓名:刘闯资格编号:S1350524030002邮箱:liuchuang@huayuanstock.com请务必阅读报告末页的重要声明行业评级:看好(维持)证券研究报告|行业专题医药生物2024年7月10日报告要点◼全球仅福他替尼一款SYK抑制剂获批上市,索乐匹尼布进展全球第二/中国第一,激酶选择性更高,脱靶毒性更小。➢Syk在免疫细胞中广泛表达,是B细胞激活信号转导过程中重要的非受体酪氨酸激酶。目前适应症探索主要集中在血液肿瘤、自身免疫性疾病两大方向。Syk可同时作用于B细胞和巨噬细胞,通过完全不同的作用机制,从根本解决ITP问题。➢全球研发格局方面,目前全球范围仅有福他替尼这一款SYK抑制剂获批上市,用于治疗免疫性血小板减少症;和黄医药的索乐匹尼布针对二线原发性免疫血小板减少症的NDA已于24年1月获CDE受理,目前进展全球第二/中国第一。◼后线ITP存在未满足的临床需求,众多靶点积极布局,索乐匹尼布疗效+口服具备优势。➢成人原发免疫性血小板减少症的发病率估计每年3.3/10万人,患病率为9.5/10万人。当前rhTPO/TPO-RA应用广泛,已成为国内外主流疗法,但是例如艾曲泊帕有肝毒性黑框警告,阿伐曲泊帕有血栓风险,罗米司亭有骨髓网状纤维形成风险,并且患者终会耐药进展,进展后尚无较好的有效疗法,存在未满足临床需求。➢因此ITP后线治疗中涌现众多新兴靶点,例如Syk、FcRn、BTK、CD38等。索乐匹尼布具备疗效+口服双重优势,持续应答率和总应答率的数据较好,并且无论既往的治疗线数或者既往接受过TPO/TPO-RA治疗,索乐匹尼布均有较为一致的临床获益。◼全球市场空间庞大,ITP后线治疗仍具有较大的新药渗透窗口。➢2023年,罗普司亭全球销售额为14.77亿美元,艾曲泊帕全球销售额为22.69亿美元,若考虑利妥昔单抗和其他免疫制剂,激素治疗无效的ITP全球用药市场或将达40亿美元。➢福他替尼2018年4月FDA获批上市,2023年销售近0.94亿美元,我们认为可能是由于销售推广、疗效等种种原因,ITP后线治疗的市场潜力尚未得到深入挖掘,仍具有较大的新药渗透窗口。索乐匹尼布进展快,疗效显著优于同靶点福他替尼(非头对头),具备较大市场潜力。◼风险提示:临床失败风险,竞争恶化风险,销售不及预期风险,行业政策风险。主要内容1.Syk抑制剂机制及全球研发格局?2.什么是ITP?ITP当前治疗格局?3.后线ITP在研新药格局?疗效对比?4.全球市场销售及未来机会5.附录:索乐匹尼布在其他领域治疗潜力6.风险提示Syk:B细胞受体(BCRs)信号通路中的关键环节◼脾酪氨酸激酶(Syk)是一种细胞质非受体蛋白酪氨酸激酶,主要在造血细胞中表达。Syk不仅在免疫受体信号中扮演至关重要的角色,同时还调节其他不同的生物功能,包括细胞的黏附、增殖、破骨细胞成熟、血小板活化等方面。◼Syk被认为是B细胞受体(BCRs)信号通路中的关键环节,Syk在Tyr-518有一个自磷酸化位点,静止条件下Syk保持未磷酸化状态。一旦BCR被激活,SRC家族激酶将会启动Igα和ß(基于免疫受体酪氨酸的激活基序,ITAM)、跨膜信号蛋白CD79a和CD79b的寡聚化和磷酸化。资料来源:《小分子脾酪氨酸激酶抑制剂临床研究进展》范露等,《TheSYKtyrosinekinase:acrucialplayerindiversebiologicalfunctions》AttilaMócsaietal.,生物药大时代公众号,华源证券研究SYK的信号转导功能主要由ITAM酪氨酸的磷酸化启动,通过SYK/ZAP-70的串联SH2结构域与质膜受体复合物ITAM中的两个磷酸酪氨酸残基结合触发SYK或ZAP-70的激活以及与VAV和PLCγ(磷脂酶C-γ)家族成员、PI3激酶(PI3K)和SLP76/SLP65接头的直接结合被激活的SYK激酶将原始BCR信号进一步放大,启动多个下游及相关信号传导图:Syk信号通路Syk治疗潜力:自身免疫病和B细胞恶性肿瘤资料来源:药智头条公众号,《TargetedTreatmentofFollicularLymphoma》KarthikNathetal.,生物药大时代公众号,华源证券研究◼Syk在免疫细胞中广泛表达,是B细胞激活信号转导过程中重要的非受体酪氨酸激酶。作为B细胞受体信号转导分子参与多种信号转导途径,其磷酸化会导致PI3K/Akt、Ras/ERK等下游通路的激活,参与多种细胞内信号转导过程,包括先天免疫反应的病原体识别过程、适应性免疫应答过程、血管生成等。因此,适应症的探索主要集中在血液肿瘤、自身免疫性疾病这两大方向。自身免疫性疾病➢RA、SLE、ITP和T1D等自免疾病的发生,与免疫球蛋白G-Fc受体γ(IgG-FcRγ)信号通路的异常激活相关。➢IgG-抗原复合物可结合免疫细胞上的FcRγ(FcγRⅠA、FcγRⅡA、FcγRⅢA)受体从而介导炎性免疫反应。➢Syk在IgG-FcRγ信号通路中起关键作用,Syk抑制剂可阻断上述信号通路发出信号,治疗自身免疫性疾病。血液肿瘤➢激活后的磷酸化Syk激酶,可进一步启动BTK-NF-κB和PI3K-AKT-mTOR信号通路,促进B细胞增殖和存活。➢包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性髓细胞白血病(AML)和套细胞淋巴瘤(MCL)在内的B细胞相关的恶性肿瘤的BCR信号处于异常激活状态。➢抑制Syk激酶可以从级联反应的源头阻断恶性肿瘤的生理过程。图:B细胞受体信号通路全球仅1款Syk药物获批,和黄医药进展全球第二/中国第一资料来源:医药魔方,华源证券研究◼截至目前,全球范围仅有福他替尼这一款SYK抑制剂获批上市,用于免疫性血小板减少症。随着小分子Syk抑制剂进入临床的药物不断增多,多款药物已展现出开发潜力,适应症的探索主要集中在血液肿瘤、自身免疫性疾病、眼科疾病这三大方向。◼和黄医药的索乐匹尼布进展领先。针对二线原发性免疫血小板减少症的NDA已于24年1月获CDE受理,公司计划24年在美国启动剂量探索研究,全球进展领先,具备出海潜力。此外,针对温抗体型自身免疫性溶血性贫血(wAIHA)适应症处于III期临床阶段。药品名称研发机构适应症海外进展国内进展福他替尼Syk抑制剂RigelPharmaceuticals免疫性血小板减少症批准上市/温抗体型自身免疫溶血性贫血III期/IgA肾病II期II期血小板减少症;骨髓纤维化;化脓性汗腺炎;自身免疫性血细胞减少症;肾移植排斥II期/移植物抗宿主病;慢性粒单核细胞白血病;骨髓增生异常综合征;镰状细胞病I期/索乐匹尼布Syk抑制剂和黄医药免疫性血小板减少症I期申请上市温抗体型自身免疫溶血性贫血III期III期非霍奇金淋巴瘤;淋巴瘤I期/TOP1630p38MAPK/Src/Syk抑制剂TopiVert干眼病III期/赛度替尼JAK/Syk抑制剂阿斯利康外周T细胞淋巴瘤III期/慢性淋巴细胞白血病;滤泡性淋巴瘤;小淋巴细胞性淋巴瘤;边缘区淋巴瘤;华氏巨球蛋白血症II期/非霍奇金淋巴瘤;特应性皮炎I期/I

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